Valproinsyre

Valproinsyre er en ikke-naturligt forekommende carboxylsyre. Det blev først syntetiseret i 1881 og bruges som et antiepileptikum. Det må ikke bruges til gravide og ammende kvinder.

Hvad er valproinsyre?

Valproinsyre er en ikke-naturligt forekommende carboxylsyre. Carboxylsyrer er organiske forbindelser, der har en eller flere carboxygrupper (-COOH). Valproinsyre og salte deraf (de såkaldte valproater) bruges medicinsk som antiepileptika (anticonvulsiva). Den kemiske formel for valproinsyre er C8H16O2, dens molære masse er 144,21 g · mol - 1.

Valproinsyre blev først syntetiseret i 1881. Først blev det brugt som et opløsningsmiddel til vanduopløselige stoffer. Syntesen af ​​valproinsyre finder sted via udgangsmaterialerne ethylacanoacetat og to ækvivalenter 1-bromopropan. Når natriumethoxid tilsættes, reagerer disse stoffer via en anion af enolformen af ​​carbonylforbindelsen til dannelse af a, a-dipropylcyanoeddikesyreesteren. Ester-spaltning og dekarboxylering finder derefter sted i et grundlæggende miljø.

Disse processer producerer dipropylacetonitril, som kan omdannes til valproinsyre gennem en reaktion med vand (hydrolyse). Den malonske estersyntese er et alternativ til syntesen af ​​valproinsyre beskrevet ovenfor.

Farmakologisk virkning

Ved behandling af epilepsi anvendes valproater, salte af valproinsyre, der omdannes til valproinsyre i maven. Påføringen kan finde sted enten oralt eller intravenøst.

Valproinsyre absorberes meget hurtigt, og der er også en plasmaproteinbinding på over 90%. Valproinsyre metaboliseres i leveren; mindre end 3% af det aktive stof udskilles uændret i urinen. Halveringstiden for valproinsyre er 14 timer. Det skal dog bemærkes, at det kan falde i kombination med andre epileptika.

Virkningen af ​​valproinsyre skyldes evnen til at lukke ionkanaler i centralnervesystemet.Ved at lukke ionkanalerne kan ionerne ikke længere komme ind i cellerne og kan ikke udløse noget handlingspotentiale der. Både natrium- og calciumionkanaler påvirkes af denne effekt af valproinsyre. Disse to ionkanaler er ansvarlige for den øgede forekomst af handlingspotentiale ved epilepsi.

Valproinsyre forbedrer også virkningen af ​​neurotransmitteren GABA ved at hæmme nedbrydningen af ​​GABA og samtidig stimulere syntesen af ​​GABA. Neurotransmitteren GABA fører til en øget tilstrømning af chloridioner ind i cellen, hvilket fører til en reduceret excitabilitet af cellen.

Derudover intervenerer valproinsyre i det epigenetiske system gennem acetylering, hvilket kan ændre celler og aktiviteten af ​​individuelle gener. Valproinsyre hæmmer enzymet histondeacetylase og løsner således tætheden af ​​DNA-emballagen. Valproinsyre modulerer genaktivitet via acetyleringsgraden af ​​histoner. Denne mekanisme fører til misdannelser hos embryoner, hvorfor valproinsyre ikke må anvendes til gravide kvinder.

Derudover gør valproinsyre det også til en mulig aktiv ingrediens i kræftterapi, da regulering af genekspression er et essentielt aspekt af tumorigenese. Ved at modulere genaktivitet er valproinsyre i stand til enten at muliggøre normal genaktivitet ved at fjerne genblokeringer eller til at inducere celledød. Denne effekt af valproinsyre undersøges i øjeblikket yderligere.

Medicinsk anvendelse og anvendelse

Valproinsyre bruges som et antiepileptikum. Det er indiceret til generaliserede former for epilepsi, til vågning af Grand Mal-epilepsi og ungdoms myoklonisk epilepsi, til bipolar lidelse, til psykoser fra den skizofrene type, til afhængighedssygdomme, til terapeutisk refraktær depression, til migræneprofylakse og til profylakse af klynghovedpine. . Valproinsyre er ikke godkendt til de to sidste anvendelsesområder, skønt den er effektiv.

Valproinsyre må kun bruges til små børn, hvis andre anti-epileptiske lægemidler ikke kan bruges. Der er ikke tilstrækkelig bevis for fordelen ved langvarig faseprofylakse ved bipolar lidelse, hvorfor der ikke er nogen godkendelse for denne indikation.

Risici og bivirkninger

Valproinsyre må ikke anvendes til gravide, da det fører til deformiteter af embryoet. Der er også bevis for, at brug af valproinsyre under graviditet fører til kognitiv svækkelse hos børn. Problemer med verbale færdigheder og hukommelse er især almindelige her. Derudover oplever børn ofte lidelser, der spænder fra autismespektrum til faktisk autisme. Valproinsyre bør heller ikke anvendes under amning.

Forskellige bivirkninger kan forekomme under behandling med valproinsyre. Disse inkluderer ofte kløe og udslæt, hovedpine, svimmelhed, ustabil bevægelse og synsforstyrrelser, appetitløshed eller øget appetit, vægttab eller stigning, døsighed, rysten (rysten), nystagmus (ukontrolleret, rytmisk bevægelse af et organ; normalt øjnene), midlertidig Hårtab, alvorlig og til tider dødelig leverskade, høretab, paræstesi og følsomhedsforstyrrelser, Parkinsons-lignende bevægelsesforstyrrelser samt ændringer i blodtælling og blodproppelidelser.

Ammoniumkoncentrationen i blodet øges ofte. Lejlighedsvis er der adfærdsforstyrrelser, blødning, gastrointestinale klager, pleural effusion, fordøjelsesbesvær, øget spyt, øget insulinkoncentration i blodet, ødemer, vrangforestillinger, menstruationsforstyrrelser, midlertidig skade på hjernen, koma, betændelse i blodkarene og hududslæt.

Tinnitus, et myelodysplastisk syndrom, en underaktiv skjoldbruskkirtel, en kronisk encephalopati med forstyrrelser i hjernefunktionen, alvorlige hudreaktioner, lupus erythematosus, en forringelse af knoglemarvsfunktionen, forstyrrelser i nyrefunktionen (Fanconi syndrom), hyperaciditet (metabolisk acidose) og befugtning forekommer sjældent , Forstyrrelser i metabolismen af ​​det røde blodpigment (porfyri), infertilitet hos mænd, øget testosteron i blodet (hos kvinder) og cystiske ændringer i æggestokkene og betændelse i mundslimhinden.

Feber, hævelse i ansigt, mund og hals, lymfocytose, biotinmangel hos børn, hallucinationer, hævede tandkød og en reduceret kropstemperatur er også mulige.