calcineurin

calcineurin (Kan) er en proteinphosphatase, der spiller en vigtig rolle i aktiveringen af ​​T-cellerne i immunsystemet, men som også er aktiv i andre calciummedierede signalveje i hele kroppen. Ved dephosforylering af NF-AT-proteinet initierer dette enzym en række gentranskriptioner, der hovedsageligt er ansvarlige for det karakteristiske arbejde for T-lymfocytter. Takket være denne nøgleposition er calcineurin udgangspunktet for adskillige terapeutiske metoder til immunsuppression.

Hvad er calcineurin?

Enzymet består af to underenheder: Calcineurin A (ca. 60 kDa) tager sig af den katalytiske funktion og har et calmodulin-bindingssted, mens calcineurin B (ca. 19 kDa) er regulatorisk aktiv og har to calciumionbindingssteder.

I sin jordtilstand er CaN inaktiv, fordi en del af proteinet blokerer for det aktive center - dette kaldes autoinhibition. Binding af calciumaktiveret calmodulin og calciumioner er påkrævet for fuldstændig aktivering. Som en phosphatase tildeles calcineurin EF-nummer 3.1.3.16, som omfatter de enzymer, der katalyserer den hydrolytiske dephosphorylering af serin- og threoninrester fra andre proteiner.

Funktion, effekt og opgaver

Substratbindingsstedet for enzymet er især selektivt for NF-ATc (nukleær faktor af aktiverede T-celler, cytosolisk). Denne transkriptionsfaktor findes i celleplasmaet i lymfocytter. I jordtilstand er NF-Atc phosphoryleret og derfor inaktiv.

Calcineurins rolle i immunresponsen begynder med optagelsen af ​​et antigen - f.eks. af en virus, en bakterie eller komponenter i degenererede celler - af en celle i immunsystemet (monocytter, makrofager, dendritiske celler og B-celler). Dette stof behandles derefter og præsenteres på overfladen af ​​cellen.

Når antigenpræsenterende celler kommer i kontakt med T-cellereceptoren for T-cellerne, sættes en signalkaskade i bevægelse. Disse ekstracellulære stimuli forøger calciumkoncentrationen i cellen. Calciumioner binder til CaN B, som ved at ændre strukturen af ​​proteinet opløser det autoinhibitoriske domæne af CaN A og medierer calmodulinbindingen til CaN A. Dette gør calcineurin fuldt katalytisk aktiv og dephosforylerer den serinrige region (SRR) i aminoterminalen af ​​NF-ATc. Dette resulterer i en konformationel ændring af NF-ATc, som et resultat, hvor transkriptionsfaktoren transporteres ind i cellekernen. Der udløser det transkription af flere gener, der blandt andet er ansvarlige for produktionen af ​​interleukiner, såsom IL-2.

IL-2 sikrer også aktivering af T-hjælperceller og syntese af cytokiner og styrer således arbejdet med cytotoksiske T-celler. Mens hjælpercellerne kontrollerer andre lymfocytter i immunresponset - f.eks. ved modning af B-celler til plasmaceller eller hukommelsesceller og aktivering af fagocytter - cytotoksiske T-celler er ansvarlige for ødelæggelse af inficerede eller degenererede celler i kroppen. Da denne vej ikke kan følges uden calcineurin, spiller enzymet en nøglerolle i immunresponsen.

Yderligere målproteiner for enzymet er cAMP-responselementets bindende protein (CREB) med indflydelse f.eks. på nervesystemet og det interne ur og myocytforstærker faktor 2 (MEF2), som delvist er ansvarlig for celledifferentiering i embryonal udvikling og spiller en rolle i stressreaktionen hos nogle væv hos voksne.

Uddannelse, forekomst, egenskaber & optimale værdier

Der er forskellige isoformer af de to underenheder (CaN A: 3 isoformer, CaN B: 2 isoformer), hvoraf nogle udtrykkes forskelligt afhængigt af kropsområdet. CaN A y skiller sig især ud, som udelukkende forekommer i testiklerne og er involveret i frømodning der. På trods af den vigtige rolle, det spiller i immunsystemet og nerverne, kan man antage, at calcineurin kan findes i næsten alt væv. Reguleringen finder sted mindre via en forøgelse eller formindskelse af syntesen, men via calcineurininhibitoren CAIN. Dette forhindrer f.eks. dephosforylering af NF-AT.

RCAN1's ​​negative feedback-regulering sikrer, at der ikke forekommer en alt for høj cytosolisk koncentration af CaN. Aktiveret (dephosforyleret) NF-AT binder til genpromotoren af ​​RCAN1 i cellekernen og udløser derved transkription. Den resulterende RCAN1 binder til CaN og hæmmer dens aktivitet.

Sygdomme og lidelser

Calcineurin er målet for calcineurininhibitorer såsom Cyclosporin, pimecrolimus og tacrolimus. Ved at hæmme phosphatase-virkningen af ​​CaN forårsages en immunsuppression, som f.eks. efter organtransplantationer for at reducere sandsynligheden for afvisning eller ved autoimmune sygdomme til bekæmpelse af inflammatoriske processer.

CaN-hæmmere anvendes således også til behandling af sygdomme fra den rheumatoid gruppe. Andre tilgange, der i øjeblikket undersøges, er kampen mod tuberkulose, skizofreni og diabetes. Den eksklusive tilstedeværelse af CaN A y i testiklerne indebærer en mulig rolle i udviklingen af ​​prævention. I tilfælde af hjertehypertrofi, hvor CaN-NA-FT-signalvejen er involveret, kunne udviklingen af ​​hypertrofi forhindres ved administration af CaN-hæmmere.

Mennesker med Downs syndrom har tre 21 kromosomer i stedet for de sædvanlige to, der koder for et calcineurin-inhiberende protein. Denne hæmmer forhindrer calcineurin i at interagere med celler i blodkar og udløse proliferationsprocesser i disse. Denne kendsgerning er især vigtig i tilfælde af tumorer, da disse blandt andet sikrer deres blodforsyning via calcineurin. At gribe ind på dette tidspunkt kan effektivt forhindre fremskridt af kræft. Så du kan finde f.eks. en markant lavere forekomst af tumorer hos mennesker med Downs syndrom og håber, at målrettet hæmning af denne proces vil give fordele i kampen mod kræft i fremtiden.

For nylig er der også stigende bevis for, at aldersrelateret dysregulering af calcineurin også kunne spille en rolle i udviklingen af ​​neuronale sygdomme, såsom Alzheimers. Forskning i signalveje, hvor enzymet er involveret, afslører flere og flere hvide pletter på det biokemiske kort. Samtidig åbner det håb for, at vi ved hjælp af dette centrale protein bedre kan forstå og behandle en række forskellige sygdomme i fremtiden.