De komplekse cellulære og fysiologiske processer i levende væsener kræver en finjusteret regulering på molekylært niveau for at sikre et dyrs eller en plantes tilpasningsevne, for eksempel til habitatet. Til dette formål er der adskillige molekyler, der griber ind i processer såsom cellekommunikation, metabolisme eller celledeling. Et af disse molekyler er protein calmodulinsom ved hjælp af calcium påvirker funktionen af mange andre biologisk aktive proteiner.
Hvad er calmodulin?
Calmodulin er et intracellulært regulatorisk protein, der binder calciumioner. På grund af dens struktur hører det til gruppen af EF-håndproteiner. Formen på calmodulin, der består af 148 aminosyrer og er 6,5 nm lang, ligner en håndvægt. Dette proteinmolekyls molekylmasse er ca. 17 kDa.
På grund af dets biologiske funktion i signaloverførsel inden i celler kan calmodulin også klassificeres som en anden messenger, dvs. et sekundært messenger-stof, som imidlertid ikke selv er enzymatisk aktivt. I de to sfæriske domæner af proteinet er der to helix-loop-helix-motiver i en afstand på 1,1 nm, hvortil i alt fire calciumioner kan bindes. Denne struktur er kendt som EF-hånden. EF-håndsstrukturer er forbundet med brintbindinger mellem de antiparallelle beta-ark af calmodulin.
Funktion, effekt og opgaver
Calmodulin har brug for tre til fire bundne calciumioner pr. Molekyle for at være aktive. I den aktiverede tilstand er det dannede calcium-calmodulin-kompleks involveret i reguleringen af et stort antal receptorer, enzymer og ionkanaler med en lang række funktioner. De regulerede enzymer inkluderer phosphatase calcineurin, som spiller en vigtig rolle i reguleringen af immunresponsen, og den endoteliale nitrogenoxidsynthase (eNOS), der producerer NO, der blandt andet bruges til afslapning af glatte muskler og således til en udvidelse af Blodårer.
Ved lave calciumkoncentrationer aktiveres adenylatcyklase (AC) også, ved høje calciumkoncentrationer på den anden side den enzymatiske modstykke, phosphodiesterase (PDE). På denne måde opnås en kronologisk sekvens af reguleringsmekanismerne: indledningsvis indstiller AC en signalsti i bevægelse via produktionen af cyklisk AMP (cAMP), senere slukkes dette igen af modstanderen PDE via cAMP-nedbrydning. Dog er den regulerende virkning af calmodulin på proteinkinaser, såsom CaM-kinase II eller myosin-letkædekinase (MLCK), som vil blive forklaret mere detaljeret nedenfor, især kendt.
CAMKII kan binde en phosphatrest til forskellige proteiner og derved påvirke energimetabolismen, permeabiliteten for ioner og frigivelsen af neurotransmittere fra cellerne. CAMKII findes i særlig høje koncentrationer i hjernen, hvor det spiller en vigtig rolle i neuronal plasticitet, dvs. alle læringsprocesser. Men calmodulin er også uundværlig for bevægelsesprocesser. I hvile er koncentrationen af calciumioner i en muskelcelle meget lav, og calmodulin er derfor inaktiv. Hvis muskelcellen er ophidset, strømmer calcium imidlertid ind i celleplasmaet og optager som en cofaktor de fire bindingssteder på calmodulin.
Dette kan nu aktivere myosin let kædekinase, der forskyder de kontraktile fibre i cellen og således muliggør muskelkontraktion. Andre, mindre kendte enzymer, der er påvirket af calmodulin, er guanylatcyclase, Ca-Mg-ATPase og phospholipase A2.
Uddannelse, forekomst, egenskaber & optimale værdier
Calmodulin forekommer i alle eukaryoter, der inkluderer alle planter, dyr, svampe og gruppen af amøbeider. Da calmodulin-molekylet i disse organismer normalt er struktureret på en relativt lignende måde, kan det antages, at det er et evolutionært meget gammelt protein, der opstod på et tidligt tidspunkt.
Som regel er calmodulin til stede i relativt store mængder i en celle plasma. I cytosol af nerveceller er for eksempel den sædvanlige koncentration omkring 30-50 uM, dvs. 0,03-0,05 mol / L. Proteinet dannes under transkription og translation ved anvendelse af CALM-genet, hvoraf der er tre kendte hidtidige alleler, der omtales som CALM-1, CALM-2 og CALM-3.
Sygdomme og lidelser
Der er nogle kemikalier, der kan have en hæmmende effekt på calmodulin og er derfor kendt som calmodulin-hæmmere. I de fleste tilfælde er deres hæmmende virkning baseret på det faktum, at de transporterer calcium ud af cellen og således fjerner det fra calmodulin, som derefter kun er til stede i inaktiv tilstand.
Disse inhiberende stoffer indbefatter for eksempel W-7. Derudover hæmmer nogle psykotrope phenothiazin-lægemidler calmodulin. Så bredt som de regulerende funktioner for calmodulin, så forskellige er de tænkelige defekter og forstyrrelser, når proteinet ikke længere kan aktiveres af cofactor-calcium, og de regulerede målenzymer i sig selv er mindre aktive. Utilstrækkelig aktivering af CAMKII, for eksempel, kan føre til en begrænsning af den neurale plasticitet, som danner grundlaget for indlæringsprocesser.
Faldende aktivering af MLCK hæmmer sammentrækningen af muskler, hvilket kan føre til bevægelsesforstyrrelser. Mindre aktivering af enzymet calcineurin på grund af en calmodulinmangel ville påvirke kroppens immunrespons, og mindre aktivering af eNO'erne ville føre til lavere NO-koncentrationer. Det sidstnævnte forårsager hovedsageligt problemer, hvor nitrogenoxid ellers antages at forhindre uønsket blodkoagulation og udvide karene med henblik på bedre blodcirkulation. Det skal imidlertid også nævnes på dette tidspunkt, at kalsiumsensoren Frequenin kan overtage de biologiske funktioner af calmodulin under visse betingelser og således erstatte molekylet.
.jpg)
